衰老：寿命与健康寿命的对比

在MotoGene，我们秉持大胆的愿景，致力于重新定义社会如何应对衰老。我们深刻认识到，慢性疾病（如心力衰竭和癌症等等）对个人，尤其是老年人造成的沉重负担。

我们的对应方法牢牢扎根于循证科学，结合临床研究与营养创新。

通过解决衰老相关症状的根本原因，我们旨在帮助个人重获健康、
韧性、活力和生活质量，这一理念也被称为“健康老龄化”。

1. 基因组不稳定性

基因组不稳定性可以说是影响健康寿命的最重要因素之一，被认为是衰老的主要标志和驱动因素。基因组不稳定性指的是各种形式的DNA损伤，例如DNA突变。DNA损伤可能发生在细胞核内，也可能发生在称为线粒体的细胞器中。其成因包括细胞内正常的代谢过程、DNA 复制过程中自发产生的错误，或环境应激因素，如辐射、致突变药物、吸烟和感染等。

为了维持健康寿命，我们的身体会启动强大的修复系统来逆转DNA损伤。这些系统中的一个主要参与者是一种称为PARP1的DNA修复酶。PARP1通过作为DNA损伤的关键传感器，确保细胞核中的DNA完整性，并引导许多DNA修复蛋白来纠正损伤。

然而，值得注意的是，PARP1的活性可能会随着年龄增长而下降。未能及时修复DNA损伤会导致突变负荷的积累，从而驱动细胞衰老、炎症反应及多种与衰老相关的疾病。

2. 线粒体功能障碍

除少数特殊情况外，人体内的每个细胞通常都含有多个线粒体，以产生能量并执行重要的细胞功能。然而，影响人类健康寿命的一个关键问题是线粒体功能会随年龄增长而下降。其主要原因在于，线粒体 DNA 在复制过程中会因复制机制的错误而发生突变。

不幸的是，线粒体 DNA 突变似乎会通过克隆扩增（clonal expansion）过程被严重化。此外，活性氧（或 ‘自由基’, ‘free radicals’）和吸烟等因素可能加剧这种现象。

线粒体DNA突变是逐渐发生的。它们随着时间的推移而积累，最终达到过高的水平，导致线粒体缺陷、能量产生不足、炎症以及易患神经退行性变等与年龄相关的疾病。

3. 慢性炎症

了解炎症在维持健康寿命中的重要性相对容易。例如，我们的免疫细胞依赖急性炎症来抵抗感染并修复细胞损伤。然而，随着年龄增长，慢性炎症（亦称 ‘炎症性衰老’）逐渐普遍化。这种持续的、低度的炎症状态可能由多种因素诱发，包括不良饮食、感染、损伤、线粒体功能障碍等。

慢性炎症本质上是一个复杂的话题，因为它涉及分子和细胞层面的功能紊乱。例如，它可能源于活性氧（ROS）导致的 DNA 损伤，但通常表现为免疫细胞功能异常或特定组织内的衰老细胞积累。根据受影响的器官的不同，慢性炎症可导致一系列与衰老相关的疾病，如心血管疾病、癌症、糖尿病和神经退行性疾病。

慢性炎症的影响不仅限于削弱机体应对新挑战（比如，感染）的能力，还会严重妨碍我们执行日常任务，从而降低生活质量。

NAD⁺： 

健康衰老的关键纽带

在MotoGene，我们认识到上述三大衰老标志并非独立发生，而是相互关联的复杂过程。通过对这些衰老关键驱动因素的深入研究，我们专注于探索可行的营养干预策略，以减缓或抵消其影响。

我们的研究锁定了一种关键的细胞代谢物 —— NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸），并将其作为促进健康衰老的重要靶点。

1. 基因组完整性

NAD+通过作为多种酶（特别是PARP1）的底物，在维持基因组稳定性和其他细胞功能方面发挥着关键作用。当DNA损伤发生时，PARP1会迅速激活并消耗NAD+，以在目标蛋白质上合成聚ADP-核糖链 (或 ‘ADP-ribose chains’)。这一过程作为一种信号，招募其他DNA修复蛋白到DNA损伤部位。

当 DNA 损伤是可修复的，PARP1 的激活能够促进细胞存活，驱动 DNA 修复机制。然而，在严重 DNA 损伤的情况下，过度激活的 PARP1 会导致细胞内 NAD+ 储备的剧烈消耗，最终引发细胞死亡。因此，细胞内 NAD+ 的可用性不仅影响 DNA 修复，还调控其他细胞过程，包括细胞死亡、炎症和衰老。 ​

2. 线粒体效率

NAD⁺ 是线粒体功能和代谢健康的重要调控因子。它通过在氧化形式（NAD⁺）和还原形式（NADH）之间循环，参与氧化还原（redox）反应，驱动糖酵解（glycolysis）、三羧酸循环（TCA cycle）、氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）和脂质氧化（lipid oxidation）等关键代谢过程。作为一种重要的辅酶，NAD⁺的耗竭会极大地损害代谢效率并减少细胞的能量产生。

由于 NAD⁺/NADH 比值对维持健康的细胞氧化还原环境至关重要，NAD⁺ 水平降低（或 NADH 过量）会导致氧化应激、线粒体功能障碍和炎症，最终缩短健康寿命。

除了氧化还原功能外，NAD⁺还调节关键代谢酶，包括sirtuin家族的酶。Sirtuin利用NAD⁺作为底物，对线粒体和核蛋白进行化学修饰（即从目标蛋白的赖氨酸残基上去除乙酰基和其他酰基，也称 ‘deactylation/deacylation’）。这一过程影响细胞的多个方面，包括基因表达和线粒体生物合成。因此，细胞内NAD⁺的可用性对线粒体功能有显著影响，并与细胞健康直接相关。

3. 炎症平衡

尽管相关机制错综复杂，NAD⁺ 对体内的炎症状态有着显著的影响，从而影响整体健康。

其中一种机制是, NAD⁺被sirtuin利用来调控不同细胞区室的活动，包括调节细胞核内的基因表达和线粒体内的代谢过程。这些效应多种多样，从调节控制免疫细胞分泌促炎分子（这种现象也称为 ‘衰老相关分泌表型’ 或 ‘SASP’）的信号通路，到激活抗氧化防御以对抗线粒体产生的氧化应激。

另一个值得提及的机制是，NAD⁺通过细胞外消耗NAD⁺的酶CD38影响炎症反应。由于CD38活性导致的NAD⁺水平降低，这可能会加剧炎症性衰老（inflammaging）。例如，当CD38在M1巨噬细胞等免疫细胞上表达时，它会消耗大量NAD⁺，导致线粒体功能受损，并引发局部组织炎症。

因此，根据具体的生理环境，NAD⁺ 可通过调控不同的酶和细胞来发挥抗炎作用，从而影响慢性炎症的发生，并最终决定健康寿命。

NAD⁺ 水平随年龄增长而骤降

以上探讨衰老的三大关键特征突显了维持充足 NAD⁺ 水平对健康寿命的重要性。
然而，NAD⁺ 水平与人体衰老之间的关系仍需深入探索。

研究表明，NAD⁺ 水平随年龄增长而下降，但下降幅度因个人差异而异，可能受遗传、生活方式、生理节律和生理状态等因素影响。以下我们引用一些例子来说明这一现象。

血液

目前血液研究发现，血浆中的 NAD⁺ （细胞外 NAD⁺）水平会随年龄急剧下降，而全血中的 NAD⁺ 水平通常在生命后期才显著下降。值得注意的是，女性的全血 NAD⁺ 水平普遍低于男性，这表明NAD⁺代谢存在性别差异。

皮肤

研究发现，人类皮肤样本中的 NAD⁺ （细胞内 NAD⁺）水平随年龄明显下降，部分研究报告称老年人群的 NAD⁺ 水平减少至少 50%。

大脑

研究表明，大脑的 NAD⁺ （细胞内 NAD⁺）水平会随年龄下降，尽管下降程度可能有所不同。一些研究报道，从青年到老年时期，大脑NAD⁺水平下降了10-25%。然而，部分研究对此报道存在不同观点。

尽管许多其他器官中 NAD⁺ 水平变化仍在探索中，但大多数临床研究均指出，NAD⁺ 水平随年龄下降是一种普遍趋势。NAD⁺ 水平下降会降低NAD⁺/NADH 氧化还原比值，使我们的身体趋向还原状态 （这也被称为 ‘伪缺氧’ 状态)，这一状态与多种衰老相关疾病密切相关。 因此，补充身体里的 NAD⁺ 具有巨大潜力，可改善衰老的多个关键特征。